2021版《中国LADA共识》抢先看！周智广教授解读四大更新要点

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2021年7月9日，2021中国医师协会内分泌代谢科医师年会于长沙热烈举行，来自中南大学湘雅二医院的周智广教授以“中国LADA研究：共识与实践”为题发表了精彩演讲。周智广教授在会上为我们解读了《LADA诊疗中国专家共识（2021版）》几大更新要点。

周智广教授

单位：中南大学湘雅二医院教授、主任

社会任职：内科学教授，博士生导师，一级主任医师，湘雅名医。国家代谢性疾病临床医学研究中心主任，糖尿病免疫学教育部重点实验室主任，糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心主任，内科学（内分泌与代谢病）国家重点学科带头人，教育部创新团队带头人。兼任中国医师协会内分泌代谢科医师分会会长，湖南省医学会副会长、湖南省医学会内分泌学专业委员会主任委员。《中国医师杂志》主编，Frontiers in Immunology杂志副主编，J Clin Endocrinol Metab等杂志编委。

LADA认识的曲折历程（可滑动）

LADA的发现离不开胰岛自身抗体。

1977年，英国学者W J Irvine发现一部分起病使用单种口服降糖药的2型糖尿病（T2D）患者存在胰岛细胞抗体（ICA）阳性，这些患者更易发展为多种口服药联用和依赖胰岛素治疗，更易合并其他自身免疫疾病和1型糖尿病（T1DM）家族史。

1993年，随着谷氨酸脱羧酶抗体抗体（GADA）的发现，澳大利亚学者T Toumi发现谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）比ICA能够更好地区分由口服药进展到胰岛素依赖的T2D患者，并将这些GADA阳性的患者命名为“latent autoimmune diabetes in adults（LADA）”。

2005年，国际糖尿病免疫学学会（IDS）将LADA定义为：（1）起病年龄>30岁；（2）任一胰岛自身抗体阳性；（3）起病6个月内不依赖胰岛素治疗。但是，LADA的命名尚有许多学术争论，也有学者将之称为“1.5型糖尿病”、“缓慢起病的T1DM”、“非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病”等。

2012年，中华医学会糖尿病学分会（CDS）发布了中国LADA共识，该共识根据LADA China的研究成果，建议将我国LADA起病的年龄划分为>18岁，这符合我国成人的定义。

2019年，世界卫生组织（WHO）更新了糖尿病诊断分型，建议将LADA定义为混合型糖尿病的一种类型。

2020年，国际LADA专家共识发布，同年ADA首次明确指出：“LADA或缓慢进展的自身免疫糖尿病存在自身免疫β细胞，属于T1D”

2021年，在首版中国LADA共识基础上修订形成《LADA诊疗中国专家共识（2021版）》，认为LADA临床表型虽与T2D重叠，但病理机制与T1D相似，均为胰岛自身免疫。鉴于病因在糖尿病分型中的特别重要性，以及临床特征具有较大异质性，中国版共识建议以病因发病学依据，将LADA归类为自身免疫T1DM的缓慢进展亚型。

更新要点一：LADA的流行病学

LADA是我国成人自身免疫糖尿病中最常见的类型，患病人数居世界首位。

2型糖尿病患者中LADA患病率

2006年，LADA China多中心研究首次揭示中国LADA在初诊表型2型糖尿病患者中的患病率：

仅用GADA单一抗体筛查为5.9%；

联合GADA、IA-2A、ZnT8A等多抗体筛查为8.6%。

据此推测我国LADA患病人口超过1000万。

1型糖尿病患者中2/3是LADA

2016年，全国新发糖尿病患者的流行病学调查显示，1型糖尿病患者中LADA患者占比高达65%。

中西方LADA患者的临床特征存在显著差异

在“BMI、单一GADA阳性患者构成比、高GADA滴度患者比例、IA-2A阳性率、ZnT8A阳性率、HLA易感单体型”方面具有多项明显差异。

更新要点二：LADA的诊断——建议对全部2型糖尿病患者进行LADA筛查

1.LADA诊断

与旧版相比，新版共识将胰岛自身免疫性T细胞阳性纳入诊断标准。新版LADA共识推荐具备以下述3项可以诊断LADA：

发病年龄≥18岁；

胰岛自身抗体阳性，或胰岛自身免疫性T细胞阳性；

诊断糖尿病后半年内不依赖胰岛素治疗。

与2020版国际共识相比，新版中国共识在诊断部分纳入胰岛抗原特异性T细胞检测，且对疑似LADA人群的定义不同：

有1型糖尿病或自身免疫性疾病家族史；

BMI

起病年龄

图1 LADA诊断流程（2021版中国LADA共识）

2.LADA亚型——依据GADA滴度水平分类

新版指南中建议，根据GADA滴度高低将LADA分为LADA-1和LADA-2两个亚型：

LADA-1：GADA高滴度，与经典T1D更相似；

LADA-2：GADA低滴度，与T2D更相似。

相较LADA-2患者，LADA-1患者的相对更瘦（22.3 vs. 24.5kg/m^2），起病年龄更小（48.1 vs. 51.2岁），更少合并代谢综合征（39.5% vs. 70.1%），β细胞功能更差（空腹C肽：0.32 vs. 0.51），HLA易感遗传背景更强（71.4% vs. 61.1%）。

此外，不同抗体种类的LADA患者的临床存在差异：

多抗体阳性的患者vs.单-GADA阳性的患者：起病年龄更轻、发病更急，胰岛功能衰减速度更快；

Tspan7A阳性 vs.Tspan7A阴性：胰岛功能衰减更快。

更新要点三：LADA的治疗路径

新版中国LADA共识建议依据“C肽水平和GADA滴度”来驱动治疗流程——根据C肽水平、GADA滴度以及是否合井心肾疾病，选择胰岛素二甲双及可能具有胰岛功能保护或改善心肾结局的降塘药。

与国际LADA共识——以C肽~0.3，0.3-0.7，0.7~nmol/L为切点驱动治疗——有明显不同。

图2 LADA治疗流程（2021版中国LADA共识）

更新要点四：LADA的治疗药物选择

强调因磺脲类药物可刺激、激活胰岛β细胞释放胰岛素，加速β细胞衰竭，LADA患者应避免使用磺脲类药物。

1.胰岛素

胰岛素可促进胰岛休息和诱导免疫耐受从而保护LADA患者胰岛β细胞功能，建议对控制不佳的LADA患者，尽早启用胰岛素治疗。

2.DPP-4i

DPP-4i可抑制免疫细胞CD26分子DPP-4酶活性，具有免疫调节作用，建议在无禁忌症的情况下，LADA患者可选择DPP-4i。

3.噻唑烷二酮

噻唑烷二酮可激活组胞内PPAR，可增强T岛素敏感性，具有抗炎及免疫调节作用，建议无用药禁忌情况下，可使用TZDs药物治疗LADA，但需密切关注水肿、心功能、贫血、骨折等副作用。

4.SGLT-2i

欧洲已批准SGLT-2i用于部分超重T1D，尚无LADA患者的研究。建议对于C肽水平较高且合并心肾并发症或超重的LADA患者可以考虑使用SGLT-2i，需注意SGLT-2i可能增加DKA风险，应监测血酮水平。

5.维生素D

维生素D通过与维生素D受体（VDR）结合发挥抗炎及免疫调节作用，鉴于我国维生素D缺乏者众多，且维生素D保护胰岛功能效果好，建议优先给予LADA患者维生素D治疗。

6.双胍类

二甲双胍可改善胰岛素敏感性，推荐采用二甲双胍联合适宜药物治疗LADA。

总结

最后，周智广教授对本次报告进行了总结：LADA是我国成年人中最常见的自身免疫糖尿病类型，我国LADA的悲病人数居世界首位；依据病因学分类，LADA应属于1型糖尿病的自身免疫亚型。我国LADA患者的免疫和遗传特征较高加索人存在差异；所有T2D患者均应筛查GADA，必要时联合多抗体筛查，有条件的医疗机构进一步筛查胰岛自身免疫性T细胞；LADA悲者的治疗策略根据C脉水平、GADA滴度和合并心肾并发症选择适宜药物，高GADA滴度患者尽早启用胰岛素治疗。